Síndrome do X-Frágil Pode ser diagnosticada e prevenida com auxílio do exame genético

A Síndrome do X-Frágil, uma das principais condições genéticas de autismo, pode ser identificada por meio de pesquisa molecular do gene FMR1 e prevenida, por exemplo, com

 realização de teste genético pré-concepcional em casais com histórico familiar da condição ou sintomas de falência ovariana

 prematura

Duas vezes mais comum 

no sexo masculino, a Síndrome do X-Frágil, uma condição genética hereditária, afeta 1 entre 4 mil homens e 1 entre 8 mil mulheres (1). Ela é caracterizada pelo excesso de repetições de nucleotídeos CGG, que leva à instabilidade do gene FMR1 (ribonucleoproteína mensageira 1 do X-Frágil). O gene FMR1 é essencial para o desenvolvimento neuronal adequado. Esta alteração genética resulta na síndrome, que é a principal causa de autismo sindrômico.

Pesquisas mostram que mulheres que possuem um determinado número de repetições de nucleotídeos CGG no gene FMR1, podem enfrentar desafios reprodutivos, como baixa reserva ovariana. De acordo com o Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia, a análise genética é recomendada em pacientes com falência ovariana precoce (2). Determinados números de expansões no gene estão associados ao maior risco da Síndrome do X-Frágil em meninos, condição que corresponde por cerca de 5% dos casos de autismo sindrômico.

A Igenomix Brasil, pioneira em genética reprodutiva e referência em aconselhamento genético e pertencente ao Grupo Vitrolife, ressalta a importância da pesquisa molecular do gene FMR1, da disseminação de informação qualificada sobre a saúde reprodutiva das mulheres e o papel da avaliação precoce – incluindo a realização de exames pré-concepcionais – para planejamento familiar.

O conhecimento e planejamento reprodutivo em relação à Síndrome do X-Frágil pode ser alcançada por meio de diferentes estratégias. Testes genéticos pré-concepcionais são recomendados para casais com parentes com deficiência intelectual, dificuldades de aprendizagem, familiares com ataxia e/ou tremores e falência ovariana precoce.

Além disso, o Colégio Americano de Genética e Genômica (ACMG) ressalta que os painéis de portadores (CGT) devem contemplar o gene. O uso dos painéis de portadores tem sido amplamente realizado pelos bancos de gametas como uma forma de triagem de risco para doenças genéticas. É estimado que quase 2% das doadoras de óvulos apresentem alguma mutação ligada ao X (3).

Além do acompanhamento médico, aconselhamento genético é uma ferramenta importante para que os casais compreendam o risco de transmissão e as opções disponíveis, incluindo a utilização de tecnologias de reprodução assistida. O diagnóstico pré-implantacional para doenças monogênicas (PGT-M) é uma opção para casais identificados como portadores da mutação, permitindo a seleção de embriões livres da mutação, antes da implantação, durante a fertilização in vitro (FIV).

Taccyanna Ali, geneticista e gerente de assessoria científica da Igenomix na América Latina, destaca que o aconselhamento genético e os testes são ferramentas essenciais para famílias que desejam evitar a transmissão da Síndrome do X-Frágil. “Por meio do diagnóstico precoce e da escolha informada dos embriões, podemos minimizar o risco de o bebê herdar o gene alterado. Com isso, oferecemos uma perspectiva mais segura para a saúde das futuras gerações”, explica.

Diagnóstico diferencial para o melhor tratamento

A Síndrome do X-Frágil é uma das condições monogênicas em que o autismo pode estar presente, porém, mais de 60% dos casos de Transtorno do Espectro Autista são multifatoriais. A diferenciação entre essas condições é importante para um diagnóstico preciso e melhoria da qualidade de vida do paciente.

Além disso, a Síndrome está associada a uma reserva ovariana reduzida em mulheres portadoras da mutação. Exames como a contagem de folículos antrais e o exame antimulleriano podem identificar uma reserva ovariana diminuída, sendo assim um alerta para investigar a presença da pré-mutação do gene FMR1. Taccyanna Ali ressalta que a relação entre a Síndrome do X-Frágil e o autismo pode ser complexa, mas entender essa conexão é fundamental para um diagnóstico preciso.

No Brasil, a prevalência da Síndrome do X-Frágil pode ser subestimada devido à falta de conscientização e ao acesso limitado a testes genéticos. Com a disponibilidade crescente de tecnologias genéticas, a detecção e prevenção da síndrome estão se tornando mais acessíveis. Esses dados ressaltam a importância de aumentar a conscientização e o acesso a testes genéticos para que mais famílias possam se beneficiar de medidas preventivas e do diagnóstico precoce.

A Síndrome do X-Frágil é uma condição genética que pode impactar significativamente a vida das pessoas afetadas e de suas famílias. “A importância do teste e do aconselhamento genético não pode ser subestimada. Eles oferecem não apenas um diagnóstico preciso, como também a oportunidade de se tomar decisões informadas”, conclui Taccyanna.

Como a genética determina o risco e a necessidade de testes

A análise genética da Síndrome do X-Frágil é realizada por meio da pesquisa molecular do gene FMR1, que mede o número de repetições CGG. Os resultados são classificados em quatro categorias:

  • Até 45 repetições: faixa de normalidade.
  • De 45 a 54 repetições: zona intermediária, com possibilidade de pré-mutação em futuras gerações.
  • De 55 a 200 repetições: pré-mutação, com risco elevado de mutação completa em descendentes, a depender do número de repetições CGG. Estudos mostram que para pacientes com 55 repetições, a probabilidade de expansão completa é <1% enquanto para pacientes com 100 repetições ou mais, em >98% dos casos ocorre a expansão completa para a próxima geração.
  • Acima de 200 repetições: mutação completa, com alta probabilidade de manifestação da síndrome, especialmente em meninos.

As manifestações clínicas da Síndrome do X-Frágil podem variar, mas geralmente incluem:

  • Deficiência intelectual: dificuldades significativas de aprendizado e desenvolvimento cognitivo.
  • Transtornos comportamentais: hiperatividade, impulsividade e problemas de atenção.
  • Problemas de socialização: dificuldades com interações sociais e comunicação, muitas vezes confundidas com autismo.
  • Características faciais distintas: incluem uma mandíbula proeminente e orelhas grandes.
  • Problemas de coordenação motora: Ataxia e problemas de coordenação motora fina.
  • Flexibilidade excessiva: articulações excessivamente flexíveis.
  • Síndrome de falência ovariana prematura: Redução da função ovariana em mulheres, manifestada por uma reserva ovariana diminuída em relação à faixa etária.
  • Síndrome da ataxia tremor: associado a anormalidades da marcha, tremores intencionais, comprometimento intelectual tardio e problemas psiquiátricos.

Síndrome do X-Frágil é hereditária. A mutação no gene FMR1 é passada de pais para filhos por meio dos cromossomos X. A mãe sempre transmite um cromossomo X, enquanto o pai pode transmitir um cromossomo X ou Y. Portanto, a transmissão da síndrome pode ser explicada da seguinte maneira:

  • Se a mãe é portadora da mutação: Existe um risco de 50% de que ela transmita o cromossomo X com a mutação para seus filhos. Se o filho herdar o cromossomo X com a mutação, ele pode manifestar a síndrome. Em filhas, a presença da mutação pode não resultar em falência ovariana precoce, síndrome da ataxia-tremor (associado a anormalidades da marcha, tremores intencionais, comprometimento intelectual tardio e problemas psiquiátricos).
  • Se o pai é portador da mutação: Mais rara, com poucos casos reportados no mundo. Ele pode transmitir o cromossomo X com a mutação para suas filhas, que podem se tornar portadoras e terem consequências reprodutivas. Os filhos herdarão um cromossomo Y do pai e não serão afetados pela mutação do pai.

Para mais informações sobre a Síndrome do X-Frágil acesse o link.

Referências bibliográficas

1 – US National Library of Medicine: Fragile X syndrome. https://medlineplus.gov/genetics/condition/fragile-x-syndrome\#frequency

2 – Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia. NIPT Summary of Recommendations. Disponível em https://www.acog.org/advocacy/policy-priorities/non-invasive-prenatal-testing/current-acog-guidance

3 – Martin J, Asan, Yi Y, Alberola T, Rodríguez-Iglesias B, Jiménez-Almazán J, Li Q, Du H, Alama P, Ruiz A, Bosch E, Garrido N, Simon C. Comprehensive carrier genetic test using next-generation deoxyribonucleic acid sequencing in infertile couples wishing to conceive through assisted reproductive technology. Fertil Steril. 2015 Nov;104(5):1286-93. Disponível em https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0015-0282(15)01713-6

Sobre a Igenomix – A Igenomix é um laboratório de biotecnologia que ajuda no sucesso dos tratamentos de Reprodução Assistida, diagnóstico e prevenção de Doenças Genéticas parte do grupo Vitrolife. Juntamente com clínicas e médicos em todo o mundo, investiga como a medicina de precisão, por meio da genômica, pode salvar vidas. Atuante em mais de 80 países, conta com 20 laboratórios genéticos. Com mais de 500 publicações científicas e seis patentes, é um importante produtor de ciência em saúde reprodutiva e genética.